Généralités sur les ataxies cérébelleuses d’origine génétique

Les ataxies cérébelleuses d’origine génétique sont divisées en deux grands groupes, en fonction de leur mode de transmission génétique : les ataxies de transmission dominante et celles de transmission récessive. Elles débutent toujours de façon insidieuse avec une évolution lentement progressive.

Dans le cas des ataxies de transmission dominante, il suffit qu’un des allèles du gène soit muté pour que la maladie se déclare. Le gène muté ou défaillant peut provenir de l’un des deux parents, lui-même malade, ou encore muter spontanément, les deux parents n’étant alors pas malades. Dans le cas des ataxies de transmission récessive, les deux allèles du même gène doivent être mutés. En effet, si un seul était déficient, l’autre allèle non muté serait dominant et assumerait son rôle, ce qui empêcherait la maladie de se déclarer. Un individu possédant un seul allèle récessif déficient est dit « porteur sain ». Il n’est donc pas malade.

Pour qu’il y ait un risque de transmission d’une ataxie récessive, les parents doivent être tous les deux des porteurs sains. Pour plus d’informations, lire les parties « Diagnostic » des ataxies cérébelleuses de transmission dominante (ACAD) et des ataxies cérébelleuses de transmission récessive (ACAR) dans le chapitre 2 du livret d’accueil CSC (voir le lien en téléchargement ci-dessous).

Lorsque le gène muté se situe sur un chromosome non sexuel, la transmission est dite « autosomique ». Une ataxie dite « liée à l’X » signifie que  la mutation provient d’un gène situé sur le chromosome sexuel X. Bien que la recherche progresse à grands pas, il  n’existe pas encore de traitement permettant la guérison.

En revanche, la rééducation fonctionnelle (incluant kinésithérapie et orthophonie) et quelques traitements symptomatiques peuvent considérablement améliorer la qualité de vie des personnes ataxiques. Un diagnostic précoce et un bon suivi retardent l’évolution et l’apparition de complications et peuvent, notamment dans le cas de syndromes cérébelleux non évolutifs, permettre de compenser les déficits. C’est pourquoi une prise en charge médicale et paramédicale est indispensable.

Caractéristiques des ataxies de transmission dominante

Les ataxies cérébelleuses autosomiques* dominantes (ACAD) touchent environ 5 personnes sur 100 000. Il y a environ 3 000  malades en France. La maladie atteint préférentiellement les adultes âgés de 25 à 50 ans. Cependant, un début dès l’enfance ou au contraire plus tardif, après l’âge de 60 ans, est possible. L’affection touche aussi bien les femmes que les hommes.

Les ACAD se manifestent de façon très variable d’un malade à un autre, y compris dans une même famille. Des gènes différents peuvent être en cause suivant les cas. Autrement dit, ces ataxies constituent un groupe cliniquement et génétiquement hétérogène. Elles évoluent progressivement sur plusieurs décennies ; cependant, les signes peuvent rester stables pendant plusieurs années. Ces ACAD se caractérisent le plus souvent par une atteinte progressive de la démarche, de la posture et des extrémités (gêne pour décrire, mouvements non coordonnés), de l’articulation des mots (dysarthrie) et/ou par des troubles oculomoteurs, comme la diplopie (vision double) ou le nystagmus (mouvement d’oscillation involontaire et saccadé du globe oculaire).

Avant l’apport des recherches en génétique, les ataxies cérébelleuses dominantes étaient appelées selon leurs signes cliniques ou les lésions observées : ataxie de Pierre-Marie (ou hérédo-ataxie cérébelleuse de Pierre-Marie), atrophie olivo-pontocérébelleuse (AOPC) de type Menzel, atrophie corticale pure de Holmes ou maladie de Machado-Joseph. Aujourd’hui, elles sont classées en quatre groupes : I, II, III et IV (lire le descriptif ci-après). Dans la classification génétique, ces maladies sont désignées sous le nom d’ataxies spinocérébelleuses ou SCA (spinocerebellar ataxia en anglais) et sont numérotées selon l’ordre chronologique de la description du gène mis en cause, qu’il soit identifié ou seulement localisé sur un chromosome : de SCA1 à SCA49 (au moment où ce livret est finalisé – Eté 2021).

Les ataxies cérébelleuses autosomiques dominantes (ACAD) de type I

Cette forme d’ataxie est la plus fréquente. Les troubles de l’équilibre sont en général révélateurs. Les autres signes de l’atteinte du cervelet sont plus tardifs : paralysie des mouvements des yeux (ophtalmoplégie) ; raideur d’une partie ou de tout le corps (dystonie) ; diminution de la motricité (syndrome dit « pyramidal », dû à une atteinte partielle ou complète de la voie pyramidale, le nerf responsable de la commande motrice entre le cerveau et la moelle épinière) ; troubles de la sensibilité profonde (sensibilité permettant d’avoir conscience de la position du corps) ; diminution du volume des muscles (amyotrophie). Très rarement, une dégradation intellectuelle peut être observée. Ces différentes manifestations apparaissent progressivement au cours de la maladie.
Les recherches en génétique ont montré que les ACAD de type I peuvent être dues à l’altération d’au moins cinq gènes différents, ce qui rend leur étude particulièrement complexe. L’ataxie de Pierre-Marie correspond probablement à une ACAD de type I. L’ataxie de Machado-Joseph est une SCA3 de type I. Les gènes identifiés, ou seulement localisés (on sait sur quel chromosome se trouve le gène muté, mais on ne sait pas encore comment il s’écrit), dans les ACAD de type I sont : SCA1, SCA2, SCA3, SCA4, SCA9, SCA14, SCA16, SCA17, SCA19, SCA21, SCA22, SCA27 et SCA29.

Les ACAD de type II

Cette forme est relativement rare. Elle se caractérise par le fait que le syndrome cérébelleux s’accompagne d’une atteinte oculaire : baisse de la vision liée à une dégénérescence de la rétine dans sa région centrale. La maladie évolue
vers une atteinte de la vision périphérique, pouvant aboutir à une perte de la vision (cécité). Les autres manifestations associées sont les mêmes que celles observées dans le type I. L’âge de début est extrêmement variable, allant de la première enfance à plus de 70 ans. Si la maladie survient avant l’âge de 20 ans, l’atteinte visuelle peut précéder les troubles de l’équilibre, alors que l’inverse se produit dans les formes plus tardives.
Un seul gène (SCA7) est responsable de tous les cas d’ataxies cérébelleuses de type II.

Les ACAD de type III

Cette forme se caractérise par une ataxie cérébelleuse pure, donc sans autre signe observable que l’atteinte du cervelet. Elle apparaît habituellement à l’âge adulte, mais des formes précoces existent. L’évolution est plus lente que dans les autres types.
Les gènes identifiés (ou seulement localisés) dans les ACAD de type III sont : SCA5, SCA6, SCA8, SCA11, SCA12, SCA15,
SCA23, SCA26, SCA28, SCA30 et SCA31.

Les ACAD de type IV

Les ACAD de type IV sont caractérisées par des ataxies et des épilepsies. Les gènes identifiés (ou seulement localisés) dans les ACAD de type IV sont : SCA10, SCA13, SCA18, SCA20, SCA25, et l’atrophie dentato-rubropallido-luysienne (DRPLA).

Caractéristiques des ataxies de transmission récessive

Les ataxies cérébelleuses autosomiques récessives (ACAR) touchent environ 6 personnes sur 100 000. Il y a approximativement 3 600 malades en France. Dans la plupart des cas, la maladie connaît un début précoce, avant l’âge de 20 ans, mais des formes de révélation tardive ne sont pas exceptionnelles. Elle touche aussi bien les femmes que les hommes.
Les ACAR constituent un groupe hétérogène de maladies affectant les systèmes nerveux central et périphérique – ainsi que, parfois, d’autres systèmes et organes. Elles se caractérisent par la dégénérescence ou le développement anormal du cervelet et de la moelle épinière. Ces ataxies sont dues à des mutations de gènes spécifiques, dont certains ont été identifiés, tels que le gène de la frataxine dans l’ataxie de Friedreich.

Les ACAR se sont longtemps résumées quasi exclusivement à l’ataxie de Friedreich et à l’ataxie-télangiectasie. Grâce à la mise en évidence de nombreux gènes ces dernières années – gène de la protéine de transfert de l’alphatocophérol (vitamine E) dans l’ataxie avec déficit isolé en vitamine E (AVED), de l’aprataxine dans l’ataxie avec apraxie oculomotrice de type 1 (AOA1), de la sénataxine dans l’ataxie avec apraxie oculomotrice de type 2 (AOA2), de la sacsine dans l’ataxie ARSACS (Ataxie Récessive Autosomique de Charlevoix-Saguenay) etc. –, il est possible de diagnostiquer de nombreuses ataxies récessives. Près de la moitié d’entre elles restent néanmoins « non étiquetées ».

Les ACAR recouvrent donc un grand nombre de maladies rares, les plus fréquentes au sein de la population d’origine européenne étant de loin l’ataxie de Friedreich (prévalence d’environ 1 sur 50 000) l’ataxie-télangiectasie (0,5 sur 100 000) et l’ataxie ARSACS. Les autres formes comme l’AVED, l’AOA1 et l’AOA2 sont un peu moins fréquentes. Les ACAR peuvent être divisées en quatre types, suivant des critères cliniques et génétiques :

• les ataxies liées à une mutation d’une protéine mitochondriale (exemples : l’ataxie de Friedreich, ataxie ARCA2, ataxies récessives mitochondriales, ataxie spinocérébelleuse de début infantile) ;
• les ataxies associées à des anomalies métaboliques (exemples : Ataxie avec déficit en vitamine E ou AVED, Abêtalipoprotéinéimie, xanthomatose cérébrotendineuse, maladie de Refsum, CDG syndrome, maladie de Krabbe) ;
• les ataxies associées à des anomalies de réparation de l’ADN (ataxie Télangiectasie, ataxie avec apraxie oculomotrice de type 1 et 2, ataxie spinocérébelleuse avec neuopathie axonale) ;
• les autres formes d’ataxies (L’ataxie spastique de CharlevoixSaguenay ou ARSACS, l’ARCA1, syndrome de Marinescosjögren) .